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孟山都草甘膦除草剂1988年申请“农药登记”时谎称“不致癌”!

2021-03-01 15:32:44  来源: 红歌会网   作者:陈一文顾问
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06 孟山都1981年-1985年期间与1991年9月完成的终生三代两年三项毒理学大鼠试验证实草甘膦致肿瘤孟山都草甘膦除草剂1988年申请“农药登记”时谎称“不致癌”
 
证据:
 
证据01(1982年2月):美国环保署(EPA)毒理学家William Dykstra 1982年2月9日致农药登记分部Robert Taylor的备忘录《大鼠中终生喂养草甘膦研究(EPA 档案编号#524-308:登记编号:#246617-21)》确认:

 
审查:
1)大鼠中终生喂养草甘膦研究(Bio/dynamics 项目,编号77-2062;1981-09-18)
试验材料:草甘膦(原药);98.7%;细白粉;批次:#XHJ-64

试验中使用对照、低剂量、中剂量、高剂量4组50只/性别/组大鼠。试验第一个星期,各组分别服用0剂量(对照组)、30 ppm(低剂量)、100 pm(中剂量)与300 pm(高剂量)。试验后续期间,对试验组雄鼠维持3.05、10.30与 31.49 mg/kg/天,对雌鼠维持3.37、11.22与34.02 mg/kg/天。 在26个月时终止(到雄雌两性各有一组存活率降低到30%为止)。

宏观尸检结果未显示任何与处理相关的发现。

显微镜检查显示,在中高剂量雌性大鼠中,胸腺的淋巴细胞增生发生率具有统计学意义
发生率增加的另一种非肿瘤性病变是大剂量雄性大鼠肝脏的局灶性空泡

在雄性和雌性大鼠中的其他显微发现与相应的对照组相当。
对照组和处理组之间的肿瘤病变相当。
但是,在以下各组中观察到雄性大鼠睾丸间质间细胞瘤,如下所示:

第一组(对照)0/50
第二组(小剂量)3/50
第三组(中剂量)1/50
第四组(大剂量)6/50

高剂量组睾丸间质瘤的发生率为12%(6/50),具有统计学意义(p = 0.013)。

为了进一步检查这些结果,汇编了这些睾丸间质细胞瘤的历史对照数据。对照数据仅包括那些由Bio / dynamics Inc.实验室在本研究终止后的9个月内与本研究同时测试且至少持续24个月的Charles River SD大鼠终生喂养研究。

对于所有接受测试的雄性鼠(表V,第10页,第1卷),本研究中高剂量组的发生率为12%(6/50),略高于同期最高对照组的发生率7%(5/75),且高于总发生率的4.5%(24/535)。

我们同意“实验病理实验室”(Experimental Pathology Laboratories)病理学家Martin G. Stroble博士对睾丸肿瘤的解释(第2卷,第4页),他指出:

“在高剂量组雄性大鼠中,与对照组相比,在睾丸间质细胞瘤中12%发生率的意义(如果有的话)是未知的它可能代表了这种大鼠品系的生物学变异。在本研究的第II组和第III组中,睾丸间质细胞瘤的发生率与在其他同时进行的雄性大鼠对照组中观察到的发生率相似,并且似乎与这项研究中测试的该化合物成分无关。

结论:

致癌潜能为负。慢性毒性的“未观察到影响水平”(NOEL)为3.0 mg / kg /天(低剂量)。

EPA, Memorandum: EPA Reg.#524-308; Lifetime Feeding Study in Rats with Glyphosate, CASWELL#661A Accession#246617-21, Feb 9, 1982
环保署(EPA),备忘录《大鼠中终生喂养草甘膦研究(EPA 档案编号#524-308:
登记编号:#246617-21)》,1982年2月9日
https://archive.epa.gov/pesticides/chemicalsearch/chemical/foia/web/pdf/103601/103601-125.pdf
 
证据02(1982年7月):环保署毒理学分部风险评估处病理学家Winnie Testers博士1982年7月21日致环保署注册分部负责人Robert Taylor的备忘录《一项草甘膦大鼠三代生殖研究的病理报告附录(EPA档案号:MRID 00081674)》确认:
建议:
1)根据高剂量水平第三代(F3b)雄性断奶幼鼠肾脏局灶性肾小管扩张的组织病理学发现,将草甘膦生殖研究的“未观察到影响水平”(NOEL)确定为10 mg / kg /天。
2)该生殖研究的分类从“补充数据”(Supplementary Data)升级为“核心-最小数据”(Core-Minimum)。

背景:

审查“草甘膦大鼠三代生殖研究(最终报告;Bio/dynamics实验室项目编号77-2063; 1981年3月31日)”中发现(备忘录:W. Dykstra博士 1981年10月7日致R. Taylor)“未观察到影响水平”(NOEL)无法确定,因为考虑雄性第三代(F3b)高剂量组后代的肾脏中肾小管扩张的高发生率与(草甘膦)处理有关,要求注册人从组织学角度检查低剂量组-和中等组剂量组雄性第三代(F3b)后代的肾。该附录报告是针对该要求的回应。

对于处理组,单侧扩张的发生率从22.2%(中剂量为2/9)到70%(高剂量为7/10)。把单侧和双侧扩张的数据结合在一起时,发生率从33.3%(中剂量3/9)到80%(大剂量8/10)不等。(当首次检查第三代(F3b)断奶幼鼠的肾脏时,对照组幼鼠没有肾脏扩张的发生[请参阅B部分中的数据])。

*在附录报告的第1部分中,对于处理组和对照组大鼠的表格中发生率以及对照大鼠单侧扩张的文本表述的最大发生率百分比均有记录错误。

这样的肾脏发现的发生率*来自同时进行的研究的三组对照幼鼠,如下所示:
                        研究   A     B    C
肾局灶性肾小管扩张:单侧  1/10  3/20  5/15
                        双边  0/10  1/10  1/15

这些数据表明,在历史对照断奶雄性大鼠中,肾局灶性肾小管扩张的发生率差异很大,单侧扩张的发生率从10%(研究A的1/10)到33.3%(研究C的5/25)。对于单侧和双侧联合扩张,为10%(研究A的1/10)至40%(研究C的6/15)。汇总这三项研究的数据后,单边和双边扩张的总历史发生率为31%(11/25)。

*在附录报告的第1部分中,对于处理组和对照组大鼠的管状偶发以及对照大鼠的单侧扩张的文本所示最大百分比发生率,都记录了错误。

B. 讨论并对最终报告中的数据进行了比较(1981年3月31日,登录号245909;Bio/dynamics实验室项目号77-2063)。

    在这项研究的最终报告中,第三代(F3b)断奶的肾脏的组织病理学发现如下:(数据表略)
这些数据表明,在初次检查时,同时进行的对照组幼鼠没有肾局灶性肾小管扩张的发生。当制作相同肾脏的其他部分切片时,发生率(附录报告)仅为20%(2/10),然而,来自Bio / dynamics实验室与该生殖研究同时进行的其他研究的对照第三代(F3b)断奶的数据,结果显示单项研究(单向+双边)可以达到40%(研究C),而汇总数据(研究A,B和C)的发生率为31.4%。将草甘膦研究对照组(第二次检查的2/10)中雄性的发病率与雄性历史对照组(11/35)的发病率相加,未处理的雄性断奶的总发病率为28.8%(13/45)。

对所有这些数据的考虑表明,尽管在低水平和中水平草甘膦处理过的断奶幼鼠中这种情况的发生率与未处理过的断奶幼鼠中的发生率相当,但在高水平处理过的幼崽中发生率却增加了。
  1. 结论:
    草甘膦生殖研究的“未观察到影响水平”(NOEL)基于高水平(30 mg / kg /天)的第三代(F3b)雄性断奶的肾小管肾小管扩张确定为10 mg / kg /天,因为考虑到在生殖研究中(从备忘录:W. Dykatra致R. Taylor,1981年10月7日),在对照组和处理组之间差异具有生物学意义。
  1. 该生殖研究从“补充数据”升级为“核心最低”要求。
 
Addendum to Pathology Report for a Three-Generation Reproduction Study in Rats
with Glyphosate. R.D. #374; Special Report MSL-1724; July 6, 1982.
EPA Reg. No 524-308... Acc. 247793 MRID 00081674. Tox review 002124.
一项草甘膦大鼠三代生殖研究的病理报告附录。R.D. #374; 特别报告MSL-1724; 1982年7月6日EPA Reg. No 524-308... Acc. 247793 MRID 00081674. Tox review 002124.
https://archive.epa.gov/pesticides/chemicalsearch/chemical/foia/web/pdf/103601/103601-135.pdf 
 
证据03(1983年2月):环保署毒理学部负责人William Dykstra博士1983年2月15日致注册部负责人Robert Taylor的备忘录《SD大鼠中草甘膦终生饲喂研究;初步附录审查》确认:
加拿大健康保护处(HPB)的Len Ritter博士打电话要求毒理学分部解释雌性大鼠甲状腺C细胞癌的发生率在草甘膦大鼠终生喂养研究中的重要性。在1983年2月18日的审查中中未提及这些肿瘤。...

    表I显示了所有被处死动物的雌性C细胞肿瘤在最终处死时的发生率(百分比),表II显示了所有雌性甲状腺C细胞肿瘤的发病率(百分比)。

表I显示,在最终处死时,高剂量雌性(14%)的癌症发生率高于对照雌性(6%)。表I中显示的腺瘤或癌的发病率百分比显示,在最终处死时,对照组(17%)和高剂量雌性(21%)之间的发病率相当。

    表II显示,所有检查的雌性动物的肿瘤发生率在对照中为2%,在高剂量动物中为13%。 另外,表II中腺瘤或肿瘤的发生率百分比显示,对照(13%)与高剂量(19%)相当。

肿瘤的时间数据还表明,肿瘤的潜伏期不受处理的影响(表III)。甲状腺重量显示无与处理有关的增加,并且除了患有甲状腺癌的#831号雌性大鼠外,未见到甲状腺肿瘤的严重变化。...

表IV中来自Bio/dynamics实验室的历史对照数据表明,癌(在皮肤或内脏器官的上皮组织中产生的癌--译注)的发生率在0-5%之间,而腺瘤或癌的发生率在0-17%之间。

Mackenzie和Garner(1973)提供了以下信息,这些信息显示了评估内分泌腺瘤和癌的难度。
“肿瘤被定义为具有细胞结构改变的病变;它显着扩展和压缩周围的组织。如果可显示受压组织,则肿瘤大小不是标准。显微镜下观察到许多肿瘤,并在每个器官的单个随机切片上发现。没有尝试进一步切入可用的区块,以免发现更多的小肿瘤。诊断恶性肿瘤的标准是通过侵袭和/或转移而生长的证据。由于所提交的材料通常不足以证明其侵袭性,因此在形态上与已知的相同类型的恶性肿瘤相似的肿瘤也被认为是恶性的。然而,根据组织学,内分泌系统的肿瘤不能准确地归类为良性或恶性,这些被简单地称为腺瘤。

Suzuki等人(1979年)显示,在Sprague-Dawley大鼠中甲状腺髓样癌高发。

孟山都高级毒理学专家Rick B. Oleson在“大鼠草甘膦终生喂养研究附录”中指出,“我认为对于准确评估甲状腺中的草甘膦致癌反应中最重要的是,不应比较仅带有C-细胞癌的动物的发病率,而应该比较带有C细胞腺瘤或癌的动物的合并发病率。”

在提交的同一份文件中,来自实验病理实验室(Experimental Pathology Laboratories)的两名病理学家Martin G. Robl博士/医学博士,和William E. Ribelin博士/医学博士,(高级病理学家)应对了C细胞癌的问题。他们给孟山都的F. B. Oleson的信附后。

  Bio/dynamics实验室报告(BDN-77-416; 1/7/81)的重新评估显示,令人关注的仅是一种性别(雌性)中仅一种剂量水平(高剂量)。

Kaza博士建议由EPA顾问病理学家Capen博士重新评估甲状腺玻片。Laurence Chitlik与孟山都(Monsanto)的Rick Oleson博士安排将载玻切片给EPA,然后通过Dynamac给Capen博士,以获取和进一步评估。

结论:
尽管Capen博士对甲状腺玻片进行了重新评估,但考虑到所审查的数据、文献来源、其他病理学家的意见以及在相同条件下对照组中C细胞癌的数量变化(表IV),我们同意甲状腺C 细胞腺瘤和C细胞癌应合并来建立致癌性。基于与对照发生率相比显着的发生率,初步的结论是草甘膦在大鼠终生喂养研究中不致癌。

William Dykstra. Toxicology Branch. Glyphosate; EPA Reg. No. 524-308; A Lifetime Feeding Study of Glyphosate in Spague-Dawley Rats; A Preliminary Addendum to Review Dated 2/18/83
William Dykstra。毒理学部。草甘膦;EPA注册号524-308;
SD大鼠中草甘膦终生饲喂研究;初步附录审查,日期1983-02-18
https://archive.epa.gov/pesticides/chemicalsearch/chemical/foia/web/pdf/103601/103601-151.pdf
 
证据04(1985年12月):美国环保署(EPA)毒理学分部病理学家Louis Kasza博士1985年12月4日致毒理学分部审查者William Dykatra博士备忘录《草甘膦 - 评估雄性小鼠中肾肿瘤。慢性饲喂研究》确认:
介绍:
     在不同剂量水平的雄性小鼠肾脏中发现了肿瘤(0(1)*; 0; 1; 3)。病理学家对对照组(#1028)的一个肾脏的微小局部改变是否代表肿瘤的观点存在分歧。为了提供更多的信息,环保署建议从雄性组的每个肾脏中补充三(3)个切片。对照组中“该动物的切除标本中没有病变”(#1028)。在对可疑的对照肾脏切片进行最后的重新评估(#1028)时,得出以下结论:“生物/动力学和我(McConnell博士)的病理研究人员对病变进行了检查,并同意其可能代表了正在发展的肿瘤”。

材料和方法:
     我(分支病理学家Kasza博士)要求提供所有的雄性小鼠肾脏切片。从所有诊断出肾脏肿瘤的动物中选择载玻片后,我在显微镜下对其进行了研究。

结果:

我和其他病理学家对中(#3023)和高剂量(#4029、4023、4041)组肾脏肿瘤的诊断没有差异。关于可疑的雄性对照(#1028),我认为无法确定是否存在肿瘤。我的解释类似于Bio / dynamics病理学家和McConnell博士的结论,即病变“可能”是可能导致Frank肿瘤(类癌,神经内分泌肿瘤的一种亚型--译注)发展的增殖性变化。但是,由于在显微镜下可以看到该组织为边界清晰的小局灶细胞聚集体,形态与健康的周围肾脏组织不同,因此这种形态学改变并不代表病理生理上的显着变化。

*括号内为进行检查的病理学家的发现。

 
EPA Memo Glyphosate - Evaluation of Kidney Tumors in Male Mice. Chronic Feeding Study , Tox review 004855 (part 2 of 2, see review of 12/12/85), Dec 04, 1985
1985-12-04 环保署备忘录:草甘膦 - 评估雄性小鼠中肾肿瘤。慢性饲喂研究。毒理学审查004855(第2部分,参看审查1985-12-12),1985年12月4日
https://archive.epa.gov/pesticides/chemicalsearch/chemical/foia/web/pdf/103601/103601-206.pdf
 
证据05(1991年6月):环保署毒理学分部William Dykstra致注册部Lois Rossi, Robert Taylor备忘录《草甘膦;SD大鼠中两年结合慢性毒性/致癌性研究》确认:
所要求的行动:审查新的两年SD大鼠中两年结合慢性毒性/致癌性研究
结论与推荐建议:
  1. 由于与同时对照组相比,每个接受处理的雄性组中胰岛细胞瘤的发病率较高(2000、8000和20,000 ppm),毒理学第一科建议由同行评审委员会解决草甘膦的致癌性。该问题的大概日期是1991年6月中。
  2. 该研究可以作为“核心指导数据”。随附该研究的数据评估报告。
     “未观察到影响水平”(NOEL)为8000 ppm的中剂量,“最低影响水平”(LEL)是20,000 ppm的高剂量。在LEL时,其作用包括降低雌性的体重和体重增加,雄性的白内障,降低雄性尿液pH,在12个月时增加相对肝脏重量(相对于身体),以及在24个月时增加绝对和相对肝脏重量(相对于大脑)。

审查者:William Dykstra,博士,毒理学部I处
二次审查者:Roger Gardner,处长,毒理学部I处

数据评估报告
研究类型:83-5 -- 慢性毒理学/致癌性结合试验 - 大鼠
档案号:416438-01(1-6卷)
试验材料:草甘膦原药(Glyphosate, technical);96.5%纯度;批次号XLH-264
别名:Roundup(农达)
研究号:MSL-10495
资助方:孟山都公司
试验设施:孟山都环境卫生实验室
报告标题:饲喂Albino大鼠中服用草甘膦慢性研究
作者:L. D. Stout and F.A. Ruecker
报告出具日期:2990年9月26日

A、材料:

1. 试验化合物 - 草甘膦原药(Glyphosate technical);描述:白色粉末;批次号:XLH-264;纯度:96.5%;

2. 试验动物:品种:Albino大鼠;品系:SD大鼠;年龄:8周;体重:雄性284克,雌性221克;来源:Charles River 繁殖实验室。

......

4,Cecil Moore博士和Lionel Rubin博士在所有动物的预测试期和临终前两次进行眼科检查。
     结果-与最终处死对照组相比,在高剂量雄性大鼠组中,Moore博士和Rubin博士均发现白内障和晶状体异常在统计学上显着增加。

... 结果 - 没有化合物相关的临床化学发现或变化被认为具有毒理学意义。 大多数具有统计意义的变化很小,并且不一致或与剂量相关。 与对照组相比,高剂量雌性的碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)在24个月时有统计学上的显着增加(对照值的187%)。 这是由于雌鼠F3053的值为490 IU / L。 当不计算这只动物时,高剂量组不再具有统计学意义。

F3053的组织病理学结果评估显示以下肿瘤:嗜铬细胞瘤,乳腺腺癌(转移至肺),以及乳腺腺瘤、腺纤维瘤和纤维瘤。其他非肿瘤性病变也存在于肝脏、心脏和肾脏中。......
c. 微观病理学- ...


1)非肿瘤-中剂量雌鼠胃鳞状粘膜发炎发生率有统计学意义的增加
由于病变与剂量无关,病情严重程度并未随剂量增加,又在大剂量的历史对照范围内,并且仅在两个病例中发生(一只中剂量雌性(F2014)和最终处死一只高剂量雄性(M3002))动物中(注:这意味着在未达到最终处死的大鼠中,该病变共发生了33次),因而该病变不被认为与化合物相关。

2)肿瘤
1. 胰腺-低剂量雄性胰腺胰岛细胞腺瘤的发生率具有统计学意义。
... 从研究结果可以看出,低剂量和高剂量组胰岛细胞腺瘤的发生率超过了历史控制的1.8%至8.5%。 然而,在雄性中这些肿瘤的发生没有任何剂量-反应关系,没有进展为癌,并且增生的发生与剂量没有关系。

2. 甲状腺-C细胞腺瘤在雄性和雌性中剂量,高剂量组中略有增加 ...
由于两性腺瘤均无剂量反应,无以剂量相关的方式发展为癌,在增生的分级或发生的严重性方面也无剂量相关的显着增加,并且根据历史对照腺瘤,雄性和雌性的C-细胞腺瘤未被认为与化合物相关。
雄性 - 雄鼠肝细胞腺瘤有与剂量相关性略有增加,但发病率在孟山都公司环境卫生实验室(EHL)的历史对照范围内。

... 从肝细胞肿瘤数据、历史对照和非肿瘤性肝病灶数据可以看出,没有从腺瘤到癌的进展,非新陈代谢性病变(增生、小叶中心坏死和细胞改变的焦点)未显示出与化合物有关的作用。因此,雄性中肝细胞腺瘤的发生率略有增加被认为与化合物无关。...

 
William Dykstra. Toxicology Branch. Memo: Glyphosate; 2-Year Combined Chronic Toxicity/ Carcinogenicity Study in Sprague-Dawley Rats - List A Pesticide for Reregistration Pages 29-40 removed-registrant data. June 03, 1991. MRID 416438-01. Tox review 008390.
William Dykstra。毒理学分部。备忘录:草甘膦;SD大鼠中两年结合慢性毒性/致癌性研究 - 清单A 申请注册农药,第29-40页,移除注册数据。1991年6月3日。MRID 416438-01.毒理学审查008390。
https://archive.epa.gov/pesticides/chemicalsearch/chemical/foia/web/pdf/103601/103601-263.pdf 
 
证据06(1991年10月):环保署备忘录:《对草甘膦第二次同行专家审查》确认:
环保署《健康影响部》致癌性同行审查委员会1991年6月26日聚会进行讨论与评价。

   【注:未能出席该次会议的两位专家签署意见确认不同该备忘录的意见。】
草甘膦证据的权重特殊强调其致癌潜力。该委员会结论草甘膦应分类为组E(对人不致癌证据),基于两个动物品种中不足研究中缺乏令人信服致癌性证据。

   必须强调,指定一种化学剂进入组E是基于届时可以得到的证据,而不能解释为该种化学剂在任何情况下不是一种致癌物的确切结论。

1985年2月11日,草甘膦的致癌性首先由危害评估部毒理学科成员组成的小组(当时称为《毒理学科特设委员会》)进行了审议。该委员会在1985年3月4日的共识审查中,根据草甘膦在雄性小鼠中肾小管腺瘤发病率的增加,将其归为C类致癌物(“对人可能的致癌物”--译注)。根据共识评估,该肿瘤很罕见,以剂量相关的方式发生,其发生率在报道的历史控制范围之外。委员会还得出结论,在一项为期26个月的大鼠喂养研究中进行的剂量水平测试不足以评估草甘膦对该物种的致癌潜力。

随后,对来自长期小鼠喂养研究的载玻片进行了重新检查,一名病理学家在对照组雄鼠中诊断出另外一个肾脏肿瘤。这些发现已提交给《联邦杀虫、杀菌和灭鼠法》(FIFRA)科学咨询小组(SAP),该小组建议将草甘膦归为D组(“动物致癌潜力的证据不足”)。SAP于1986年2月11日至12日举行会议(报告日期为1986年2月24日)得出结论,在对高剂量小鼠的存活率进行了调整后,与同期对照组相比,没有统计学显着的成对差异,尽管趋势很明显。SAP进一步指出,尽管将这些发现与历史对照发生率进行比较得出了统计学上显着的结果,但这一发现并未覆盖与同期对照相比没有成对意义的情况。

SAP确定,无法根据现有数据确定草甘膦的致癌潜力,建议重复进行大鼠和/或小鼠研究,以阐明这些模棱两可的发现。

    环保署健康影响部门(HED)推迟了重复进行其他小鼠致癌性研究的决定,直到同行评议委员会对1990年的大鼠喂养研究进行了评估。

c.  评估的材料
可供审查的材料包括(环保署健康影响部门毒理学处)William Dykstra博士编写的一份文件,该文件概述了主要的科学和化学问题以及相关的毒理学信息、大鼠慢性毒性/致癌性联合研究和小鼠致癌性研究的数据评估记录、FIFRA科学咨询小组1986年2月24日的小组报告、关于小鼠肾脏肿瘤的历史对照数据的回顾、基于草甘膦数据的毒理学一线分析以及1985年3月4日题为“草甘膦的共识性审查”的《患者保护办公室》(OPP)同行审查报告。

D、致癌性数据评估
  1. Lankas, G. P December 23, 1981. A Lifetime study of Glphosate in Rats. Unpublished report No. 7-2062 prepared by BioDynamics, Inc. EPA Acc. Nos. 247617 - 247621. MRID 00093879.
1. Lankas, G. P, 1981年12月23日。大鼠中草甘膦终生研究。未公开发表报告第 7-2062,由BioDynamics, Inc.准备。环保署访问号247617 - 247621. MRID 00093879.
  1. 实验设计
在草甘膦日粮中添加浓度为0、30、100和300 ppm的SD大鼠以50只/性别/剂量进行终生喂养研究。在研究过程中调整这些浓度,以使雄性大鼠的实际剂量维持在0、3、10和31 mg / kg /天,雌性大鼠的剂量维持在0、3、11和34 mg / kg /天。
  1. 肿瘤数据讨论
在雄性大鼠中观察到睾丸间质细胞瘤的发生率增加。由于缺乏剂量反应关系,缺乏肿瘤前改变,该肿瘤自发发生率的广泛差异,高剂量组与历史对照之间的偶然性相似以及缺乏任何基因毒性证据,由先前的同行评审委员会得出的结论是,观察到的发病率未反映出致癌反应。

另外,在大剂量雌鼠中存在可疑甲状腺癌的问题。在咨询病理学家对切片进行审查并重新评估了所有相关数据后,包括对处理潜伏期或腺瘤和癌的合并发生率没有明显影响的事实,较早的同行评议委员会得出结论,该数据未在甲状腺中显示出致癌反应。
  1. 非肿瘤性病变和剂量考虑
没有发现处理对非肿瘤性病变发生率的影响。没有发现处理对生存、体重增加、临床病理或尸检结果的影响。因此,没有证据表明所测试的最高剂量足以评估草甘膦的致癌潜力。
  1.    Stout, L. D. and Ruecker, F. A. (1990). Chronic Study of glyphosate Administered in Feed to Albino Rats. Laboratory Project No.MSL-10495; Sept. 26, 1990. MRID No416438-01; Historical Controls; MRID No.417287-00.
2.    Stout, L. D. and Ruecker, F. A. (1990). 在饲料中给Albino鼠服用草甘膦慢性研究。实验室项目第MSL-10495号;1990年9月26日。MRID No416438-01;历史对照;MRID No.417287-00.

      【注:该项目完成在孟山都1988年农达除草剂向中国农业部申请“农药登记”之前,有关情况略--译注】

3.    Hogan, G. K. (1983). A chronic feeding study of glyphsate in mice. Unpublished report prepared by Bio/Dynamics Inc., dated July 21, 1983. Report No. 77-2061. EPA Acc. Nos. 251007 - 251009, and 25104.
3.    Hogan, G. K. (1983). 草甘膦在小鼠中的长期喂养研究。Bio/Dynamics Inc.准备的未公开发表报告,日期:1983年7月21日。报告编号77-2061. 环保署访问编号251007 - 251009与25104.
  1.    实验设计
在饮食中以浓度分别为1000、5000或30,000 ppm的草甘膦,对50只雄性和50只雌性CD-1小鼠分组,持续18个月。

b.  肿瘤数据讨论
草甘膦在雄鼠中产生了模棱两可的致癌反应,其特征在于对照组、低剂量、中剂量和高剂量组的肾小管肿瘤发生率分别为1 / 49、0 / 49、1 / 50。雌鼠未发现肾脏肿瘤。测试实验室在1978年至1982年之间终止的16项研究的历史对照数据表明,在对照组中发现此类肿瘤的发生率为2/19(1/54和2/60,或总共3/1286个)。

毒理学分会特设致癌性同行评审委员会在1985年2月11日会议上,将草甘膦暂时归类为“ C类”致癌物(报告日期为1985年3月4日)。由一名咨询病理学家对肾脏载玻片进行了重新检查,并提交了数据,表明在对照雄鼠中发现了另外的肾肾小管(在再次检查载切片玻片之前,对照组的发病率最初报告为0/49)。

然后,环保署要求准备并检查小鼠研究中的其他肾脏切片。数位病理学家检查了所得的切片。这些检查没有发现其他肿瘤,但证实了原始研究报告中鉴定出的肿瘤的存在。在任何对照肾其他切片中均未发现肿瘤。

由于这些发现的模棱两可性质,毒理学分部特设致癌性同行评审委员会要求FIFRA科学咨询小组(SAP)的专家协助来确定研究的正确证据权重分类。在审查了所有可用的证据后,SAP在1986年2月11日至12日的会议上提议将草甘膦归类为“D类”,或“动物致癌性证据不足”。通过SAP进行此评估的主要理由是他们确定,在调整高剂量小鼠的存活率(与同期对照组相比)后,尽管趋势显着,但没有统计学上的成对差异。SAP进一步指出,尽管将这些发现与历史结果进行了比较,但该发现并未覆盖与并行控件进行比较时缺乏成对意义的情况。
SAP确定无法根据现有数据确定草甘膦的致癌性,并建议重复进行大鼠和/或小鼠研究以阐明这些模棱两可的发现。

委员会的解释:在1991年6月26日举行的健康影响致癌性同行评审委员会会议上得出结论,尽管事实是高剂量男性的肾小管肿瘤发生率超过了历史对照,但该发现的生物学意义值得怀疑。由于以下原因:a)与同期对照组的配对比较中没有意义,b)雄性小鼠的非肿瘤性肾小管病变没有同时增加(例如,肾小管坏死/再生、增生、肥大等),c)检查所有组肾脏的多个切片,未发现其他肿瘤;这一事实尤其重要,因为不仅由多位病理学家仔细检查了原始切片,而且还增加了其他切片,并且d)考虑到非常高的浓度,与对照组相比,高剂量组的发病率增加很小,这非常重要。减少雄鼠体重增加。此外,雄鼠慢性间质性肾炎发病率的增加与肾小管肿瘤无关。雄鼠的肾小管上皮变化(嗜碱性粒细胞增多和增生)实际上减少了,尽管雌性小鼠中这些变化与剂量相关,但在雌性中未观察到肾小管新生。

c. 非肿瘤性病变:
在高剂量雄性小鼠中发现的其他非肾小球性改变包括小叶肥大和肝细胞坏死、慢性间质性肾炎以及雌性肾的近端小管上皮细胞嗜碱性和肥大。非肾病性慢性影响的“未可观察到的影响水平”(NOEL)为中等剂量水平,即5000 ppm。

d. 评估致癌潜力的剂量是否足够
在这项研究中草甘膦的测试水平高于极限剂量。高剂量雄性在3、12和24个月时的体重增加分别比对照组低13%、17%和27%。体重增加的减少在统计学上显着(p, 0.01)。这种作用在雌性中不太明显。测试的剂量被认为足以评估草甘膦的致癌性。
  1. 草甘膦的其他毒理学数据
1. 代谢(-略)
2. 致突变性(-略)
3. 发育与生殖毒性(-略)
4. 结构-活动关系(-略)
5.急性,亚慢性和慢性进食/致癌性数据

草甘膦不被认为对哺乳动物有毒(大鼠口服LD50为4320 mg/kg [两性],而兔子的皮肤LD50大于7940 mg / kg)。

使用0、20、100和500 mg / kg /天的剂量,通过胶囊补充,以6只 /性别/剂量对狗进行了为期1年的慢性喂养研究。该研究的“未可观察到的影响水平”(NOEL)为500 mg / kg /天(HDT)。
  1. 证据的权重考虑
委员会认为以下结论对草甘膦致癌潜力的证据权重确定具有重要意义。

1,与同时对照组相比,在所有处理水平下,雄性SD大鼠的草甘膦与胰腺胰岛细胞腺瘤的发生率增加相关(表1)。尽管低剂量(18%)、中剂量(10%)和高剂量组(15%)的发生率超过了1.8%至8.5%,高剂量组(15%)的发生率超过了历史对照的1.8%至8.5%的范围根据孟山都公司的EHL数据库,由于以下原因,胰岛细胞腺瘤不被认为与化合物相关:a)这些肿瘤的发生或雄性增生的发生率在统计学上无显着的正相关趋势。剂量范围广(2000至200000 ppm),并且)没有进展为癌。注册人引用的公开文献中的第三证据显示,未经调整的数据表明,SD雄性大鼠的胰岛细胞腺瘤范围为0%至17%。两项大鼠研究中胰岛细胞瘤的发生率未显示腺瘤或腺瘤/癌合并的剂量相关性增加,并且未经调整的数据在雄性SD大鼠的公开文献控制数据范围内(0%至17%)。
与同期对照相比,在雌性大鼠中未观察到这些肿瘤的发生率增加。

2. 在雄性和雌性中等剂量与高剂量组的大鼠中,C细胞腺瘤略有增加(表4和5)。尽管雄雌性之间的C细胞腺瘤均略超出了历史对照范围,在雄性中与对照组相比没有统计学上的显着趋势或成对比较。在雌性中,与对照组的成对比较,C细胞腺瘤的发生率在统计学上不显着,但在剂量相关的正趋势上具有统计学上的显着性。但是,两性之间均没有以剂量相关的方式进展为癌症,并且在严重程度或增生发生率方面也没有明显的剂量相关性增加。 因此,雄性和雌性的C细胞腺瘤不被认为与化合物有关。

3. 雄性大鼠肝细胞腺瘤的剂量相关性略有增加(表7),但发病率在孟山都公司环境卫生实验室(EHL)的历史对照范围内。与对照组的成对比较中,这种增加并不显着,并且没有从腺瘤到癌的进展。增生的发生与化合物无关。其他肝细胞病变的发生也没有相关的增加。因此,雄性中触觉细胞腺瘤发生率的增加被认为与化合物无关。

4. 草甘膦在雄性小鼠中产生了模棱两可的致癌反应,其特征是对照、低剂量、中剂量和高剂量肾小管肿瘤的发生率分别为1 / 49、0 / 49、1 / 50和3/50组。 雌性未发现肾脏肿瘤。测试实验室在1978年至1982年之间终止的16项研究的历史对照数据表明,在对照组中为2/19(1/54和2/60,总数为3/1286)中发现了这种类型的肿瘤的发生率。

尽管高剂量雄性中肾小管肿瘤的发生率超过了历史对照,但该发现的生物学意义仍然存在疑问,原因是:a)与同时存在的对照成对比较缺乏意义,b)没有同时存在的对照雄性小鼠非肿瘤性肾小管病变的增加(例如,肾小管坏死/再生、增生、肥大等); c)检查所有组肾脏的多个切片,未发现其他肿瘤;这一事实尤为重要,因为数位病理学家仔细检查了不仅原始切片,而且检查了另外的切片,并且d)考虑到非常高的浓度会导致人体的高度显着降低,高剂量组的发病率相对于对照而言很小雄性体重增加。此外,雄性慢性间质性肾炎发病率的增加与肾小管肿瘤无关。雄性的肾小管上皮变化(嗜碱性粒细胞增多和增生)实际上减少了,尽管雌性小鼠中这些变化与剂量相关,但在雌性中未观察到肾小管肿瘤。总体而言,同行评审委员会认为该病灶与复合病无关。

5. 对草甘膦进行了测试,直至达到大鼠的极限剂量,并在小鼠中达到高于小鼠的极限剂量的水平。

6. 没有证据表明草甘膦具有基因毒性。

7. 目前,该机构没有与草甘膦类似的与结构有关的农药注册。一种未经注册的农药,硫酸盐(sulfosate),在小鼠和大鼠对致癌性进行了审查,据报道阴性。

G. 毒性级别分类:

    考虑到环保署(EPA)准则(FR 51:33992-34003,1986年)中包含的致癌物分类标准,委员会得出结论,基于对两种动物的充分研究中缺乏令人信服的致癌性证据,草甘膦应归类为E组“对人类无致癌性的证据”)。

但是,应该强调的是,一种化合物被指定为“E组”基于以下明确结论:该化合物在任何情况下都不是致癌物。


 
EPA Memo Second Peer Review of Glyphosate, 1991-10-30
1991-10-30 环保署,备忘录:对草甘膦第二次同行专家审查,1991-10-30
http://www.epa.gov/opp00001/chem_search/cleared_reviews/csr_PC-103601_30-Oct-91_265.pdf 
 
证据07(1988年):农业部2014年7月28日《农业部信息公开申请答复书》【农公开(农)[2014]12号】确认:
农公开(农)[2014] 12号

杨晓陆、李香珍:

你们于2014年7月8日提交的关于孟山都草甘勝除草剂“农 达”毒理、残留及环境影响等政府信息公开申请收悉。现答复 如下。

2014年6月4日,我部农公开(农)[2014] 8号文已就草甘麟 除草剂“农达”毒理学试验报告信息公开事宜答复你们,不再重复 答复。现将毒理学试验结果和残留、环境质量影响有关信息函告 如下。 '

一)毒理学试验结果:原药急性经口毒性为低毒;亚慢性及 慢性毒性试验结果表明,该产品毒性较低;代谢试验表明草甘滕在 体内无蓄积性,能较快地从体内排出;“三致”试验结果表明该产品无致癌、致突变和致畸性;每人每天允许摄入量0. lmg/kg bw0 “农达”制剂急性毒性为微毒,对家兔眼睛和皮肤无刺激性、无致 敏性。

二) 农达“残留在作物及其产品中的残留、代谢、降解和分析 方法”:该产品残留检测方法采用气相色谱-火焰光度计检测器 法,柑橘中的检出限为0.3mg/kg,登记作物柑橘果肉中的残留量< 0. 3mg/kgo

(三) 农达“环境质量影响对大气、水、土壤、植物和生态系统 的污染和影响”:在土壤中易降解,对光稳定,对鱼、潢、鸟类和水生 生物低毒,在生物体内易排出,无积蓄现象。

(农业部信息公开申请答复专用章)
2014年7月28日

 
农业部2014年7月28日《信息公开申请答复书》【农公开(农)[2014]12号】扫描件
 
证据08(2011年9月):农业部《转基因权威关注》转载东北农业大学陶波《关于大豆中草甘膦残留限量标准情况》宣扬:

 
 
  1. 毒理学情况
按我国农药毒性分级,草甘膦原药为低毒。其大鼠急性经口LD50>5000(mg/kg),大鼠急性经皮LD50>2000 mg/kg,羊LD50>3530 mg/kg,兔急性经皮LD50>5000 mg/kg,大鼠急性吸入LD50(半致死浓度)>4.43 mg/L(4小时鼻暴露),对兔皮肤无刺激、眼睛有刺激。大鼠2年慢性喂养试验最大无作用剂量100 mg/kg(体重)/天。草甘膦对水生生物毒性较低,对蜜蜂和鸟类无毒害,对天敌及有益生物较安全。在试验剂量范围内,未见对试验动物有蓄积毒性、致突变、致畸、致癌作用。

根据上述实验最大无作用剂量最低值100 mg/kg(大鼠两年慢性喂养试验),除以100倍安全系数,得出人的每日允许摄入量为1 mg/公斤体重。表1列出了草甘膦与其他几种化学物质的毒性比较。

表1 草甘膦与其他几种除草剂的毒性比较
除草剂名称 大鼠急性经口LD50(mg/kg) 家兔急性经皮LD50(mg/kg) 毒性说明
草甘膦(原粉) 4300 >5000 草甘膦在动物体内不蓄积。在试验条件下对动物未见致畸、致突变、致癌作用。对鱼和水生生物毒性较低;对蜜蜂和鸟类无毒害;对天敌及有益生物较安全。
草甘膦(纯品) 4320 >7940
食盐
(氯化钠纯品)
3750  
百草枯 150 204 对家禽、鱼、蜜蜂低毒。对眼睛有刺激作用,可引起指甲、皮肤溃烂等;口服3克即可导致系统性中毒,并导致肝、肾等多器官衰竭,肺部纤维化(不可逆)和呼吸衰竭。因中毒前期治疗黄金期内症状不明显,容易误诊或忽视病情。
乙草胺 1160 794  
     ......可见,草甘膦作为一种世界范围内广泛使用的除草剂,其毒性是非常低的,就鼠的经口毒性来说,比食盐的还要低。相关研究表明:草甘膦在动物体内不蓄积。在试验条件下对动物未见致畸、致突变、致癌作用。对鱼和水生生物毒性较低;对蜜蜂和鸟类无毒害;对天敌及有益生物较安全。
...

1、中国:现已制定了草甘膦11项残留限量标准(mg/kg),分别为稻谷0.1、小麦5、小麦粉0.5、全麦粉5、玉米1、水果0.1、甘蔗2、棉籽油0.05、茶叶1、柑橘0.5、苹果0.5。

... 由于我国没有推广抗草甘膦转基因大豆,同时草甘膦也不能在大豆田应用,因此目前尚未制定草甘膦在大豆中的限量标准。


 
  • 草甘膦使用范围的扩大
    ... 保护性喷雾在玉米、高粱、大豆等作物株高25~30cm以上时,在喷雾器上安装保护罩进行喷雾,使药液雾滴不接触作物,而喷于杂草植株上。此外,这种喷雾方法也可用来防治稻田田埂杂草。甘蔗增糖:在甘蔗收割前10~15d ,喷洒低剂量草甘膦。

作物干燥与催熟:主要用于小麦、玉米、大豆与棉花等作物,通常在收获期前10~15d左右喷药,小麦、玉米用量0.25~0.85 kg/hm2,棉花用量0.85~4.0kg/hm2。在我国东北地区,由于生育期短,作物收获时籽粒含水量高,出现所谓“水苞米”现象,喷洒草甘膦将有助于解决这一问题。
陶波,关于大豆中草甘膦残留限量标准情况,农业部《转基因权威关注》,2011-09-19

http://www.moa.gov.cn/ztzl/zjyqwgz/zxjz/201109/t20110919_2290532.htm

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